変異型IDH1阻害剤の悪性脳腫瘍に対する第 I 相臨床試験開始について

国立研究開発法人国立がん研究センター（略称：国がん）と第一三共株式会社は、悪性腫瘍に対する新規分子標的薬として変異型イソクエン酸脱水素酵素IDH1に対する選択的阻害剤（DS-1001）を共同開発し、悪性脳腫瘍（神経膠腫／グリオーマ）の患者を対象に世界で初めて人へ投与するファースト・イン・ヒューマン試験として第 I 相臨床試験を開始した。

神経膠腫（グリオーマ）とは、脳に発生する悪性腫瘍で、原発性脳腫瘍の約30％を占めるという。 脳にしみ込むように広がっていき、正常脳との境界が不鮮明で、手術で全部を摘出することは困難である。 そのため、通常は再発を予防する目的で手術後の放射線治療や化学療法などが必要となる。しかし、悪性神経膠腫の多くは数ヵ月～数年で再発し、その際はさらに治療が困難になっているのが現状で、 新規薬剤開発が強く求められている。

悪性脳腫瘍（神経膠腫／グリオーマ）・急性骨髄性白血病・胆管がん・軟骨肉腫などの悪性腫瘍ではIDH1/2遺伝子に高頻度に変異が見られるという。国がんの造血器腫瘍研究分野 北林一生研究分野長の研究グループは、変異型IDH1/2を阻害することにより、IDH1/2変異をもつ急性骨髄性白血病のがん幹細胞が消失することを発見した。

今回開発した変異型IDH1選択的阻害剤（DS-1001）は、脳内移行性を有し、患者由来組織移植（PDX）モデル等を用いた非臨床試験でIDH1変異をもつ悪性脳腫瘍・急性骨髄性白血病・軟骨肉腫の増殖を抑制することが示されている。

これまでに開発されてきた分子標的薬は主に、がん細胞で活性化や高発現している分子を標的としたもので、これらの分子は正常な細胞でも一定の発現があるため、正常な細胞にも作用し副作用が生じることがあった。しかし、今回開発した変異型IDH1選択的阻害剤（DS-1001）は、がん細胞のみで発現する変異型IDH1を特異的に阻害し、正常細胞で発現する野生型のIDH1に対する作用は極めて弱いことが示されている。また、IDH1変異は、グレードII・IIIの神経膠腫（星細胞腫・乏突起膠腫）と診断された患者の7割以上に認められる。これらのIDH1変異のある神経膠腫は、30-50歳に多い腫瘍で、再発を繰り返し治療経過も長いことから、変異型IDH1選択的阻害剤（DS-1001）の効果が期待されるものである。

今回の第 I 相臨床試験は、標準的治療法のない再発のIDH1変異のある神経膠腫（グリオーマ）の患者を対象とするもので、国立がん研究センター中央病院にて実施するほか、他の施設でも実施する方針である。 なお、本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の革新的がん医療実用化研究事業等の支援を受け、国立がん研究センター及び第一三共株式会社で行っているものである。

（Medister 2017年3月21日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センター　変異型IDH1阻害剤の悪性脳腫瘍に対する第 I 相臨床試験開始について